Xabier Mielgo-Rubio, Ana Cardeña Gutiérrez, Verónica Sotelo Peña, Maria Virginia Sánchez Becerra, Andrea María González López, Adriana Rosero, Juan Carlos Trujillo-Reyes, Felipe Couñago

DOI: 10.5306/wjco.v13.i4.267

Abstract

Il mesotelioma pleurico (MP) è un tumore raro associato all’esposizione all’amianto con prognosi sfavorevole. Fino a poco tempo fa, i pazienti con malattia avanzata o non resecabile avevano opzioni di trattamento limitate, basate principalmente sulla chemioterapia con cisplatino e pemetrexed. Negli anni 2020 e 2021, dopo più di un decennio senza grandi progressi o nuovi farmaci, i risultati di due studi clinici di fase III indicano l’immunoterapia come un’opzione promettente per il trattamento di prima e seconda linea del MP.

L’immunoterapia nel mesotelioma migliora significativamente la sopravvivenza complessiva dei pazienti inclusi negli studi randomizzati di fase III: nello studio CHECKMATE 743, la terapia di prima linea con nivolumab più ipilimumab ha permesso di ottenere risultati migliori rispetto alla chemioterapia standard, e buoni risultati sono stati ottenuti con il trattamento con nivolumab nello studio CONFIRM. I risultati ottenuti da questi due studi permettono di considerare l’immunoterapia come alternativa possibile per i pazienti con malattia in progressione dopo la chemioterapia.

Introduzione

Il mesotelioma è un tumore raro, con 30.870 casi diagnosticati nel 2020 a livello globale (fonte: International Agency for Research on Cancer – WHO). L’incidenza annua è di 0,3 casi ogni 100.000 abitanti nel mondo, ma i tassi variano a seconda della regione. Nelle aree più sviluppate, come l’Europa, l’incidenza annua di mesotelioma è > 1 caso ogni 100.000 abitanti. La patologia origina dalla trasformazione tumorale delle cellule mesoteliali delle membrane sierose come la pleura, il peritoneo, il pericardio e la tunica vaginale dei testicoli. Il mesotelioma pleurico (MP) rappresenta circa l’80% di tutti i casi ed è caratterizzato da prognosi infausta. C’è un chiaro nesso causale tra MP ed esposizione all’amianto, sebbene il periodo di latenza tra l’esposizione e lo sviluppo del tumore sia tra 20 e 50 anni. Il MP colpisce principalmente gli uomini (rapporto uomo-donna, 3:1) ed è considerata una malattia professionale. Vi sono tre sottotipi di patologia, con caratteristiche istologiche, biologiche e prognostiche distinte: epitelioide, sarcomatoide e bifasico.

Fino al 2020 il trattamento standard per il MP è stata la chemioterapia con cisplatino e pemetrexed, con assenza di progressi rilevanti per oltre un decennio. Come è stato verificato in molti tipi di tumore, l’avvento dell’immunoterapia sta cambiando il panorama del trattamento del mesotelioma e ha mostrato risultati promettenti.

Cenni storici sul trattamento del mesotelioma prima dell’immunoterapia

Il trattamento standard di prima linea, basato sui risultati di uno studio di fase III su 456 pazienti pubblicato nel 2003, è costituito da pemetrexed 500 mg/m² con cisplatino 75 mg/m² ogni 21 giorni.

Nel 2019 uno studio di fase II ha mostrato un beneficio di sopravvivenza per il trattamento di mantenimento con gemcitabina contro il solo trattamento palliativo, ma il miglioramento non è stato considerato sufficientemente rilevante per includere questa opzione terapeutica nelle linee guida cliniche. Il carboplatino associato al pemetrexed può essere usato in pazienti per i quali non è indicato l’impiego del cisplatino, poiché diversi studi di fase II hanno dimostrato che ha un’efficacia comparabile a quella del trattamento con cisplatino-pemetrexed.

I tentativi di migliorare i risultati di sopravvivenza nei pazienti trattati con chemioterapia standard hanno incluso l’aggiunta di terapia antiangiogenica (bevacizumab o nintedanib).

L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia con cisplatino e pemetrexed è raccomandata nelle linee guida cliniche ma non ha ancora ricevuto l’approvazione normativa.

Uno studio di fase II, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2020, ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale (OS = Overall Survival) con il trattamento con gemcitabina-ramucirumab rispetto al trattamento con sola gemcitabina in pazienti pre-trattati, che risulta quindi essere una promettente opzione di seconda linea.

Strategie terapeutiche per il mesotelioma basate sull’immunoterapia

L’alta espressione cellulare di PD-L1 (ligando di morte cellulare programmata-1) è associata a prognosi più severa e infiltrazione immunitaria aumentata. L’immunoterapia è un’opzione interessante per questo tipo di tumore, capace di concentrare l’attenzione dei ricercatori negli ultimi anni. Numerose tipologie di trattamenti immuno-modulatori sono state studiate, tra cui l’interferone, l’interleuchina-2, il fattore di necrosi tumorale α, il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti/macrofagi, i virus oncolitici, l’immunoterapia a cellule dendritiche e gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI).

Attualmente la maggior parte degli ICI indagati per il trattamento dei tumori solidi sono:

• Anti-CTLA-4: promuove la proliferazione delle cellule linfocitarie T ed innesca la risposta anti-tumorale che agisce nel priming della risposta immunitaria nei linfonodi periferici.
• Anti-PD-1/PD-L1: ripristina la funzione anti-tumorale delle cellule T.

I tentativi di trovare un trattamento efficace basato sull’immunoterapia, tuttavia, sono stati in gran parte infruttuosi, fino alla fase III dello studio CHECKMATE 743 e dello studio CONFIRM, i cui risultati sono stati rilasciati rispettivamente nel 2020 e 2021.

Il tremelimumab, un inibitore del CTLA-4, è stato studiato come opzione per la malattia progressiva dopo la chemioterapia in due studi braccio singolo – MESOT-TREM-2008 e MESOT-TREM-2012 – e uno studio randomizzato controllato con placebo, di fase IIb – DETERMINE. I due studi a braccio singolo hanno valutato diversi dosaggi di tremelimumab, ma solo MESOT-TREM-2012 ha raggiunto l’endpoint primario, con un tasso di risposta obiettivo (ORR) del 52%. I risultati per gli endpoint secondari, OS (Sopravvivenza Globale) e PFS (Sopravvivenza senza progressione), erano promettenti e il farmaco ha anche mostrato un buon profilo di sicurezza. Lo studio DETERMINE, che ha confrontato tremelimumab e placebo in pazienti che sono progrediti dopo la chemioterapia, non ha dimostrato alcuna differenza significativa in OS, PFS o ORR.

Lo studio multicentrico di fase II DREAM ha valutato la combinazione di durvalumab, un altro inibitore di CTLA-4, e chemioterapia standard di prima linea. I suoi risultati sono stati incoraggianti, con un profilo di sicurezza accettabile.

In uno studio di fase Ib, avelumab, un farmaco anti-PD-L1, ha mostrato un buon ORR in pazienti precedentemente trattati, con un tasso di risposta completo del 2% e un tasso di risposta parziale dell’8%.

Lo studio ETOP-PROMISE-Meso è l’unico di fase III condotto con pazienti affetti da MP pre-trattati. Ha confrontato pembrolizumab, un anti-PD-1, e chemioterapia (gemcitabina o vinorelbina) in pazienti con MP con progressione di malattia a seguito di una o più linee di trattamento, ma non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per PFS (endpoint primario) o OS.

Nivolumab, un altro farmaco anti-PD-1, è stato studiato in pazienti con MP pre-trattato in due studi di fase II a singolo braccio. I risultati per ORR, tasso di controllo della malattia e OS erano promettenti e sono stati ulteriormente studiati nello studio CONFIRM di fase III controllato con placebo, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati: per i due endpoint primari – OS e PFS – sono stati raggiunti.

L’immunoterapia combinata con anti-CTLA-4 (ipilimumab) e anti-PD-1(nivolumab) ha mostrato risultati promettenti in due studi di fase II (MAPS2 e INITIATE), portando a ulteriori indagini nello studio di CHECKMATE 743 di fase III. La terapia combinata di tremelimumab e durvalumab ha anche mostrato  un profilo di sicurezza accettabile nello studio di fase II NIBIT-MESO-1.

Nivolumab come nuova terapia di salvataggio

“Stand-Up-To-Cancer Cancer Research United Kingdom CONFIRM” è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, che valuta l’attività del nivolumab rispetto al placebo in pazienti con mesotelioma non resecabile pre-trattato (pleurico o peritoneale) fino a progressione di malattia. Duecentoventuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con nivolumab e 111 con placebo. I migliori risultati in termini di sopravvivenza sono stati raggiunti con il trattamento con nivolumab e anche la PFS è stata migliore rispetto al placebo.

Nivolumab e Ipilumumab: nuova terapia di prima linea

Lo studio CHECKMATE 743 ha rappresentato un importante passo avanti nelle conoscenze sul trattamento del mesotelioma, in quanto è stato il primo studio di fase III a pubblicare i risultati sull’uso dell’immunoterapia come terapia di prima linea. Ha confrontato nivolumab+ipilimumab contro la chemioterapia standard in pazienti non trattati affetti da MP non resecabile. I risultati di una prima analisi intermedia hanno mostrato una sopravvivenza globale mediana maggiore nel gruppo di pazienti trattati con immunoterapia (68% rispetto versus 58%). La maggior parte degli eventi avversi riferiti più comunemente con l’immunoterapia, oltre alla diarrea (21%), sono stati a livello cutaneo, gastrointestinale, endocrino, epatico, polmonare, renale e l’ipersensibilità/reazione di infusione.

Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato nivolumab-ipilimumab come trattamento di prima linea per MP nell’ottobre 2020.

Biomarcatori di risposta all’immunoterapia nel mesotelioma

Circa il 38-75% dei mesoteliomi esprime PD-1/PD-L1, e questa variabilità è in parte dovuta al microambiente immunitario che caratterizza questo tumore. L’espressione di PD-1/PD-L1 può essere un indicatore di prognosi severa, specialmente con valori > 30%. I livelli di PD-1/PD-L1 sono generalmente più alti nell’istotipo sarcomatoide, caratterizzato da una prognosi più sfavorevole rispetto al sottotipo epitelioide. Tuttavia, sono stati riportati risultati contraddittori per la relazione tra l’espressione PD-1/PD-L1 e la risposta a diverse forme di immunoterapia. Lo studio CONFIRM ha effettuato analisi di sottogruppo secondo l’espressione PD-L1 senza rilevare differenze significative a sostegno del valore predittivo di questo marcatore. Il valore predittivo dell’espressione di PD-L1 era un endpoint secondario nello studio di CHECKMATE 743: i dati hanno mostrato un significativo beneficio in termini di OS nei soggetti trattati con immunoterapia rispetto alla chemioterapia con PD-L1 ≥ 1%. Al contrario, i tassi di OS erano simili tra i due gruppi con espressione di PD-L1 < 1%.

La proteina VISTA (V-domain Ig-containing Suppressor of T-cell Activation) è un altro biomarcatore di immunoterapia nel mesotelioma: è stato rilevato in più dell’85% dei pazienti con mesotelioma e, nella maggior parte dei casi, era presente in più del 50% delle cellule. A differenza di PD-1/PD-L1, è stato rilevato principalmente nei tumori epitelioidi ed è stato associato a una OS significativamente migliorata, specialmente con un livello di espressione > 40%. Il gene VISTA è quindi un promettente target dell’immunoterapia ed è attualmente in fase di analisi in studi prospettici.

Il carico mutazionale del tumore (TMB) è un altro target potenziale, ma i livelli di espressione variano considerevolmente in base all’istotipo e sono bassi nel mesotelioma. Tuttavia, un recente studio di pembrolizumab nel trattamento di tumori solidi avanzati, tra cui il mesotelioma, ha dimostrato che l’alta espressione del carico mutazionale tumorale (> 10 mutazioni) potrebbe identificare i pazienti con una migliore risposta alla monoterapia con pembrolizumab.

Prospettive future nel mesotelioma

Ulteriori progressi nell’immunoterapia per il mesotelioma nel prossimo futuro comporteranno probabilmente l’impiego di combinazioni di strategie con farmaci di provata efficacia e indagini continue su nuovi obiettivi e approcci, come:

• Inibizione del checkpoint immunitario combinata con chemioterapia e/o farmaci antiangiogenetici;
• Terapia mirata con inibitori AXL;
• Altri inibitori del checkpoint come VISTA, LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3), TIM-3 (T cell Immunoglobuline and Mucin-domain containing-3);
• Radioterapia;
• Strategie basate su vaccini;
• Terapie mirate sulle mesoteline e basate sul metabolismo.

Altre strategie immunomodulatorie in esame sono la vaccinazione, le terapie di trasduzione delle cellule T, l’immunoterapia con cellule dendritiche, la terapia cellulare adottiva e i virus oncolitici. La vaccinazione con l’antigene tumorale di Wilms (WT1) combinato alla chemioterapia e linfociti autologhi tumore-infiltranti, insieme all’interleuchina-2, è ancora in fase di studio.

Oltre ad esplorare diverse combinazioni di trattamento nel mesotelioma avanzato, i ricercatori dovrebbero anche analizzare i benefici dell’immunoterapia nella malattia in fase iniziale e il suo uso perioperatorio con approcci di trattamento multimodale.

Conclusioni

Le opzioni di trattamento per i pazienti con mesotelioma pleurico erano molto limitate fino a poco tempo fa, rimaste in gran parte invariate per più di un decennio. Gli studi condotti negli ultimi anni, tuttavia, hanno portato a miglioramenti di rilievo nella comprensione di questa malattia.

World Journal of Clinical Oncology 2022 April 24; 13(4): 267-275